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国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所

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先進バイオ医薬品プロジェクト(京都大学 薬学研究科との連携プロジェクト)

1.メンバー

プロジェクトリーダー 鎌田 春彦(併任)
招へいプロジェクトリーダー 大野 浩章
プロジェクト研究員 中山 泰亮
特任研究員 新山 真由美
技術補助員 山中 結子
協力研究員 秋葉 宏樹

2.研究目的・背景

 近年、抗体やサイトカイン、生理活性ペプチド、核酸といったバイオテクノロジー産物が、画期的な次世代医薬(バイオ医薬)として開発、実用化されつつあり、がんや自己免疫疾患など、従来型の医薬品では治療が困難であった難治性疾患(難病)も、不治の病から治せる病へとパラダイムシフトしてきています。しかし、このようなバイオ医薬の開発プラットフォームは、未だ発展途上であり、治療法の確立されていない難病に対して、より有効性と安全性、そして品質が高度に保証された、効果に優れた医薬品として開発するための基盤技術の開発が強く求められています。また、希少疾患の治療など、医薬品に求められる役割が多様化する中で、医薬品として用いられるモダリティの多様性が重要になっています。本プロジェクトでは、我々独自の創薬標的探索技術やタンパク質工学技術を駆使することにより、難治性疾患に対する新しい治療法の開発を目指し、改変型抗体を中心とした新しいバイオ医薬品モダリティの研究を進めることで、次世代に新技術を提供していきます。

3.研究内容

 抗体医薬の開発においては、新規のフォーマットを持つ抗体誘導体の作製が、実用化に向けて有利なアプローチとなります。我々は、体内に存在するタンパク質の中から、必要な薬物を効率よく送達するための基盤技術を開発しています。近年、二重特異性抗体や抗体-薬物複合体をはじめとする、様々な抗体誘導体が作製され、臨床応用されつつありますが、これらの抗体誘導体の開発技術については、既に開発済みのものを含めて、科学的な合理性が一筋縄では成立しない研究分野の一つでもあります。我々は、今後の次世代抗体医薬の台頭を見越して、新しいフォーマットを持つ抗体医薬の開発を進めています。

 また本プロジェクトでは、エピトープ網羅的セレクションを利用することでのバイパラトピック抗体の機能創出を主な例として、蛋白質工学と有機合成化学の技術を利用することで、従来型の抗体医薬品を超えた新たな機能を創出するための分子創製技術を研究しています。バイオ医薬品の作用メカニズムを調べ、これを次世代創薬につなげるための基礎研究を進めています。

fig1.jpg

4.リンク

本プロジェクトは京都大学 薬学研究科バイオ医薬品化学分野としても活動しています。

http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/kunib/biopharm/index.html

5. 参考論文

  1. Osawa T, Kita R, Kasahara Y, Yamaguma H, Nakayama T, Kamada H, Obika S.  In vitro screening of chemically synthesized dipeptide-antisense oligonucleotide conjugates to identify ligand molecules enhancing their activity Bioorg Med Chem. 22024 Aug 1:110:117814. doi: 10.1016/j.bmc.2024.117814.

  2. Inoue M, Tsuji Y, Kashiwada A, Yokoyama A, Iwata A, Abe Y, Kamada H, Tsunoda SI. An immunocytokine consisting of a TNFR2 agonist and TNFR2 scFv enhances the expansion of regulatory T cells through TNFR2 clustering, Biochem Biophys Res Commun. 2024 Feb 19:697:149498. doi: 10.1016/j.bbrc.2024.149498.
  3. Nishiyama K, Akiba H, Nagata S, Tsumoto K, Kamada H, Ohno H. A Proximity-Induced Fluorogenic Reaction Triggered by Antibody-Antigen Interactions with Adjacent Epitopes. Angew Chem Int Ed Engl. 2023 Jul 24;62(30):e202306431. doi: 10.1002/anie.202306431.
  4. Inoue M, Tsuji Y, Ueno R, Miyamoto D, Tanaka K, Moriyasu Y, Shibata S, Okuda M, Ando D, Abe Y, Kamada H, Tsunoda SI. Bivalent structure of a TNFR2-selective and agonistic TNF-α mutein Fc-fusion protein enhances the expansion activity of regulatory T cells. Sci Rep. 2023 Aug 23;13(1):13762. doi: 10.1038/s41598-023-40925-9.
  5. Akiba H, Fujita J, Ise T, Nishiyama K, Miyata T, Kato T, Namba K, Ohno H, Kamada H, Nagata S, Tsumoto K. Development of a 1:1-binding biparatopic anti-TNFR2 antagonist by reducing signaling activity through epitope selection. Commun Biol. 2023 Sep 27;6(1):987. doi: 10.1038/s42003-023-05326-8.
  6. Suzuki K, Tajima M, Tokumaru Y, Oshiro Y, Nagata S, Kamada H, Kihara M, Nakano K, Honjo T, Ohta A., Anti-PD-1 antibodies recognizing the membrane-proximal region are PD-1 agonists that can down-regulate inflammatory diseases. Sci Immunol. 8(79): eadd4947. DOI: 10.1126/sciimmunol.add4947. (2023)
  7. Inoue M, Tsuji Y, Ueno R, Miyamoto D, Tanaka K, Moriyasu Y, Shibata S, Okuda M, Ando D, Abe Y, Kamada H, Tsunoda SI., Bivalent structure of a TNFR2-selective and agonistic TNF-α mutein Fc-fusion protein enhances the expansion activity of regulatory T cells. Sci Rep. 13(1):13762. DOI: 10.1038/s41598-023-40925-9. (2023)
  8. Yamaguchi T, Hoshizaki M, Minato T, Nirasawa S, Asaka MN, Niiyama M, Imai M, Uda A, Chan JF, Takahashi S, An J, Saku A, Nukiwa R, Utsumi D, Kiso M, Yasuhara A, Poon VK, Chan CC, Fujino Y, Motoyama S, Nagata S, Penninger JM, Kamada H, Yuen KY, Kamitani W, Maeda K, Kawaoka Y, Yasutomi Y, Imai Y, Kuba K., ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP protects from SARS-CoV-2-induced lung injury. Nat Commun. 12:6791. doi: 10.1038/s41467-021-27097-8. (2021)
  9. Urano E, Okamura T, Ono C, Ueno S, Nagata S, Kamada H, Higuchi M, Furukawa M, Kamitani W, Matsuura Y, Kawaoka Y, Yasutomi Y. COVID-19 cynomolgus macaque model reflecting human COVID-19 pathological conditions. Proc Natl Acad Sci U S A. 118:e2104847118. DOI: 10.1073/pnas.2104847118. (2021)
  10. Asaka MN, Utsumi D, Kamada H, Nagata S, Nakachi Y, Yamaguchi T, Kawaoka Y, Kuba K, Yasutomi Y., Highly susceptible SARS-CoV-2 model in CAG promoter–driven hACE2-transgenic mice. JCI Insight.;6:e152529. DOI: 10.1172/jci.insight.152529. (2021)
  11. Akiba H, Ise T, Nagata S, Kamada H, Ohno H, Tsumoto K., Production of IgG1-based bispecific antibody without extra cysteine residue via intein-mediated protein trans-splicing, Sci. Rep. 11, 19411. DOI:10.1038/s41598-021-98855-3 (2021)

先進バイオ医薬品プロジェクト

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