抗体デザインプロジェクト

1. メンバー

２. 研究概要

抗体デザインプロジェクトでは、治療効果を最大化する次世代の抗体ベース医薬品の創製に取り組んでいます。分子の垣根を越える抗体の結合構造（エピトープ）に着目し、各種抗体ベース医薬品の結合モードデザインを探求しており、臨床応用可能なユニークな高機能抗体医薬のシーズ創出を目指しています。生体内で立体的なコンフォメーション構造であるエピトープは、抗体の結合部位（パラトープ）により特異的に認識されます。私たちは動的な結合モードが抗体の機能を決定することに注目し、生体内で提示されている多様なエピトープ構造を、抗体の機能単位で探索・同定し、適切な抗体パラトープをデザインするための独自技術を開発しています。同定された異なるエピトープに対して特異的に結合する２種類の抗体を1つの二重特異性抗体に組み合わせ、天然型抗体では誘導できない新規の結合モードをデザインする技術の開発にも取り組んでいます。社会ニーズの高い創薬標的に対して技術開発を同時に行い、早期の社会実装を目指しています。

３. 研究背景

私たちは忘れがちですが、「抗体」はもともと「物質」の単純な名称ではありません。抗体という言葉は、多細胞生物の体内に、ウイルスや細菌などの異物（抗原）が入り込んだとき、その異物を生体から追い出すために、生体内に形成されてくる、「なにか」を表すために生まれた言葉です。その後、哺乳類では「抗体」はタンパク質名としては免疫グロブリン（Ig）に相当し、抗原に結合することがわかりました。しかし話はさらに複雑で、免疫グロブリンは単一の物質ではなく、それぞれの抗原結合部位はわずかに異なっており、非常に多様でした。このような混在物を、多くの人に投与できる薬として利用することはとても難しかったのですが、単一の抗体を産生するハイブリドーマ細胞の発明を契機に様々な抗体工学の技術が開発され、事態は一変しました。今や、150品目を越える、モノクローナル抗体が、重要なバイオ医薬品として、従来の薬では治療が困難であった様々な疾病治療に使われています。

しかしながら、現在では抗体作製はもはや成熟技術で、技術的な発展の余地はないのでしょうか？そんなことはありません。我々は、医薬として利用できている抗体のポテンシャルは、現在でも、一部に過ぎないと考えています。我々の研究室では、抗体が本来有している未開発のポテンシャルを開発し、次世代の抗体医薬として利用するための技術開発を進めています。我々が注目しているのは抗体の結合部位＝エピトープです。異なる抗体は、それぞれのエピトープ（抗原上の抗体結合部位）に結合し、異なる機能を示します。例を挙げると、同じ膜レセプターAに対する抗体でも、天然リガンドと同じようにレセプターを活性化するアゴニスト抗体や、それとは逆に天然リガンドの結合を阻害し活性化も誘導しないアンタゴニスト抗体があります。次世代の抗体医薬の機能を最大化させるためには、抗体を機能単位である機能エピトープ（仮称、造語）に従って、探索・同定する必要がありますが、結合エピトープと異なり、機能エピトープの概念は、世界的にも確立していません。我々はこの機能エピトープの適切な記述・同定法の研究を行っており、機能を発揮する新しい抗体を作製しています。

４. 研究内容

Under Construction

専門的研究課題

1）生物の自己免疫寛容と比較免疫学を利用した、各種機能抗体の誘導・作成法の開発​

2）生体内で生じる分子複合体を認識する抗体の開発

3）結合モードプロファイリングとAIの利用による機能抗体デザイン法の開発

4）結合モードをデザインする二重特異性人工抗体の創出

5）生体内でのオフターゲット結合プロファイルを考慮した抗体の結合特異性指標の開発

５. 最近の主な論文

1. Akiba H, Ise T, Satoh R, Abe Y, Tsumoto K, Ohno H, Kamada H, Nagata S. Generation of antagonistic biparatopic anti-CD30 antibody from an agonistic antibody by precise epitope determination and utilization of structural characteristics of CD30 molecule. Antib Ther. 2025 Jan 14;8(1):56-67. doi: 10.1093/abt/tbaf002. PMID: 39958564; PMCID: PMC11826918.

2. Tsugawa Y, Furukawa K, Ise T, Takayama M, Ota T, Kuroda T, Shano S, Hashimoto T, Konishi H, Ishihara T, Sato M, Kamada H, Fukao K, Shishido T, Yoshikawa M, Takahashi T, Nagata S. Discovery of anti-SARS-CoV-2 S2 protein antibody CV804 with broad-spectrum reactivity with various beta coronaviruses and analysis of its pharmacological properties in vitro and in vivo. PLoS One. 2024 Dec 2;19(12):e0300297. doi: 10.1371/journal.pone.0300297. PMID: 39621673; PMCID: PMC11611099.

3. Asano R, Nakakido M, Pérez JF ,Ise T, Caaveiro JMM, Nagata S, Tsumoto K. Crystal　structures of human CD40 in complex with monoclonal antibodies dacetuzumab and bleselumab. Biochem Biophys Res Commun.2024 Apr 18;714:149969.doi:10.1016 /j.bbrc.2024.149969.

4. Hiroki Akiba, Junso Fujita, Tomoko Ise, Kentaro Nishiyama, Tomoko Miyata, Takayuki Kato, Keiichi Namba, Hiroaki Ohno, Haruhiko Kamada, Satoshi Nagata*, Kouhei Tsumoto*. Development of a 1:1-binding biparatopic anti-TNFR2 antagonist by reducing signaling activity through epitope selection.　Commun Biol 6, 987 2023. DOI:10.1038/s42003-023-05326-8

5. Kensuke Suzuki, Masaki Tajima, Yosuke Tokumaru, Yuya Oshiro, Satoshi Nagata, Haruhiko Kamada, Miho Kihara, Kohei Nakano, Tasuku Honjo, Akio Ohta. Anti-PD-1 antibodies recognizing the membrane proximal region are PD-1 agonists that can downregulate inflammatory diseases. SCIENCE IMMUNOLOGY 8, no. 79 (Jan 13 2023): eadd4947. 2023.　DOI:10.1126/sciimmunol.add4947.
6. Yamaguchi T, Hoshizaki M, Minato T, Nirasawa S, Asaka MN, Niiyama M, Imai M, Uda A, Chan JF, Takahashi S, An J, Saku A, Nukiwa R, Utsumi D, Yasuhara A, Kwok-Man Poon V, Chung-Sing Chan C, Fujino Y, Motoyama S, Nagata S, Penninger JM, Kamada H, Yuen KY, Kamitani W, Maeda K, Kawaoka Y, Yasutomi Y, Imai Y, Kuba K. ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP protects from SARS-CoV-2-induced lung injury. Nature Commu 12(1): 6791, 2021. DOI: 10.1038/s41467-021-27097-8.
7. Urano E, Okamura T, Ono C, Ueno S, Nagata S, Kamada H, Higuchi M, Furukawa M, Kamitani W, Matsuura Y, Kawaoka Y, Yasutomi Y. COVID-19 cynomolgus macaque model reflecting human COVID-19 pathological conditions. Proc Natl Acad Sci U S A 118(43):e2104847118, 2021. DOI: 10.1073/pnas.2104847118.
8. Asaka MN, Utsumi D, Kamada H, Nagata S, Nakachi Y, Yamaguchi T, Kawaoka Y, Kuba K, Yasutomi Y. Highly susceptible SARS-CoV-2 model in CAG promoter-driven hACE2-transgenic mice. JCI Insight 6(19): e152529, 2021. DOI： 10.1172/jci.insight.152529.
9. Akiba H, Ise T, Nagata S, Kamada H, Ohno H, Tsumoto K. Production of IgG1-based bispecific antibody without extra cysteine residue via intein-mediated protein trans-splicing. Sci Rep 11(1):19411, 2021. DOI: 10.1038/s41598-021-98855-3.
10. Akiba H, Satoh R, Nagata S, Tsumoto K. Effect of allotypic variation of human IgG1 on the thermal stability of disulfide-linked knobs-into-holes mutants of the Fc for stable bispecific antibody design. Antibody Therapeutics 2(3):65-69, 2019. DOI: 10.1093/abt/tbz008.
11. Ambegaonkar AA, Nagata S, Pierce SK, Sohn H. The Differentiation in vitro of Human Tonsil B Cells With the Phenotypic and Functional Characteristics of T-bet+ Atypical Memory B Cells in Malaria. Frontiers in Immunology 10: 852, 2019. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00852
12. Shancer Z, Liu XF, Nagata S, Zhou Q, Bera TK, Pastan I. Anti-BCMA immunotoxins produce durable complete remissions in two mouse myeloma models. Proc Natl Acad Sci U S A 116(10):4592-4598, 2019. DOI: 10.1073/pnas.1821733116

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