妊婦の葉酸の摂取量について

厚生労働省の通達では、妊娠を計画している女性に対しては、神経管閉鎖障害の発症リスクを低減させるために、妊娠１か月以上前から妊娠３か月までの間?通常の葉酸摂取量に加えて、いわゆる栄養補助食品から１日０．４ｍｇの葉酸を摂取することとすれば、神経管閉鎖障害の発症リスクは集団としてみた場合そのリスクが低減されることが期待されるとあります。

食事摂取基準で妊娠・授乳期の代謝特性により葉酸の付加量が設定されています。

つまり、葉酸は妊娠の１ヶ月以上前からは食事と合わせて栄養補助食品で400μｇの摂取（当該年齢の推奨量である240μｇは、この400μｇに包括される）。

妊娠初期（妊娠?３ヶ月）は食事と栄養補助食品を合わせて400μｇ＋付加量200μｇで600μｇ摂取が望ましいのでしょうか。

それとも、当該年齢の推奨量である240μｇ＋付加量200μｇの440μｇが、妊娠期（初期から後期まで一貫して）の望ましい葉酸摂取量なのでしょうか。

神経管閉鎖障害のリスク低減のための葉酸の積極的な摂取と、妊娠・授乳期摂取量の付加は理由が違うと思うので、どう理解するのか教えてください。

「神経管閉鎖障害のリスク低減」とは、妊娠を希望している女性や妊娠の可能性がある女性、すなわちまだ妊娠していない女性に向けての文言です。胎児の神経管組織（脳や脊髄のもととなる組織）は、女性が妊娠に気づくか気付かないかくらいの早い時期に形成がはじまっているので、こういう文言になっています。
妊娠が確認されたら、当該年齢の推奨量である240μｇ＋付加量200μｇの計440μｇが推奨量となります。これは、胎児で細胞分裂が盛んなため、葉酸の要求量が高まっているためです。

葉酸のNOAELとULに関する文献をご紹介ください。

食事摂取基準に解説が載っています。
「受胎前後３ヶ月以上にわたってプテロイルモノグルタミン酸0.36?5mg/日を投与しても健康被害は認められなかったことからNOAEL 5mg/日とした。慢性摂取ではないこと、妊婦のデータであること等からUFを5とし、プテロイルモノグルタミン酸の上限量を1000㎍/日（＝１mg＝5/5）とした。この値はサプリメントからの摂取量である。」

上記のことが書いてある論文を探してみましたが、見つかりません。雑誌名と著者名と論文名を教えていただけませんか。

上記のなにについて書かれた文献をさすのかよくわかりません。具体的に指摘してください。

NOAELの文献に関しては、

https://www.niph.go.jp/soshiki/shogai/yousan/tsuuchi/houkokusho/Untitled/untitled1.htm

にあるリストに基づいていると思われます。これは平成12年の厚生省通知に添付された文献リストで、食事摂取基準と同様の記述も本文中に見られます。(この項、国立保健医療科学院の瀧本先生にご教示いただきました）

食事摂取基準は、複数の論文が引用される系統的レビューにより策定されています。先に紹介されている葉酸情報のページに引用されている論文も含まれています。
ULにつきましては、不確実性因子(UF)が用いられて算定されています。詳しくは、厚生労働省策定　日本人の食事摂取基準２００５年版（第一出版）、食事摂取基準の解説が記載されている食品成分表を参照ください。

食事摂取基準　各論では、NOAEL 5mg/日に引用されている文献は、米国科学アカデミー 医学研究所　https://www.iom.edu/CMS/54133.aspx
「Institute of Medicine. Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes:Thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6,
folate, vitamin B12, pantothenic acid,biotin, and choline. National Academy Press.　Washington, DC, 1998.」がリンクされています。

日本の葉酸の栄養機能食品としての表示許可の上限値は200μgですが、これは神経管閉鎖障害のリスクの低減を目的にしたため得られた結果と思われます。
私はNRですが、国民健康・栄養調査の摂取量に対して上限量の幅が小さいような気がします。葉酸は栄養指導してもなかなか食事からの摂取量は増えにくく、また食事から摂取した葉酸は吸収性が低いといわれています。最近葉酸は動脈硬化の危険因子とされている血清ホモシステイン量を減少させる効果があることで注目されており、葉酸を127μg/day強化したシリアルを摂取しても有意に血清ホモシステイン量を減少させなかったが、499μg/dayでは有意に減少させたという報告もあります。（Malinow MR, et al. Reduction of plasma homocyst(e)ine levels by breakfast cereal fortified with folic acid in patients with coronary heart disease. N Engl J Med. 1998 Apr 9;338(15):1060-1. PMID: 9535664）
以上のことをふまえて、葉酸の上限値についていろいろな方のご意見を広く伺いたいと思いこの場をお借りしました。よろしくお願いします。

栄養機能食品の上限量については、医薬部外品の最大分量を超えない値とされ、ULやNOAEL、栄養摂取量をもとに設定されています。
改正部分もありますが2002年の資料です。
https://www.mhlw.go.jp/topics/2002/03/dl/tp0313-2a.pdf


旧厚生省通知では、（https://www1.mhlw.go.jp/houdou/1212/h1228-1_18.html）
神経管閉鎖障害リスク低減のために400μg/日の葉酸を栄養補助食品から摂取することになっていますので、食生活や過剰摂取等注意の上、400μg/日の葉酸をサプリメントから摂取することには問題ないと思います。
栄養機能食品の上限量200μg/日とサプリメントから摂取がすすめられている400μg/日には矛盾点があることは指摘されています。
特定保健用食品の疾病リスク低減表示で関与成分として葉酸（プテロイルモノグルタミン酸）が認められています。
（１日摂取目安量：400μg?1000μg）
今後、疾病リスク低減のトクホ製品が市場に出てくる可能性はあるようです。
　（ 健康・栄養食品アドバイザリースタッフ・テキストブック「Ｆ栄養機能食品」より）


アメリカ国立衛生研究所（NIH）サプリメント局（ODS）は、葉酸サプリメントはホモシステイン濃度を下げるが、心血管疾患のリスクを下げるということではない。
葉酸をはじめビタミンＢ12、ビタミンＢ6のサプリメントが冠状動脈性心疾患のリスク低減になるか臨床試験（ＲＣＴ）が進められている。
葉酸の摂取量と心血管系疾患の関連がわかるまで、葉酸サプリメントを心疾患予防のために推奨することは時期尚早であると述べています。
https://ods.od.nih.gov/factsheets/folate.asp

国立健康・栄養研究所の素材情報データベースにも葉酸と冠状動脈疾患等の研究論文は複数引用されていますが、まだ十分な根拠が得られていないように思います。
https://hfnet.nih.go.jp/