インスリン抵抗性に対する膵β細胞の代償メカニズムの解明

―遺伝子改変モデル動物を用いて―


【はじめに】

　近年の我が国における糖尿病患者数の急増については、高脂肪食に代表される食習慣の欧米化や車の普及などによる運動不足といった生活習慣に基因する肥満、そしてそれによって引き起こされるインスリン抵抗性に加え、日本人が欧米人に比べ膵β細胞のインスリン分泌能が低いという遺伝的素因をベースとして、肥満・インスリン抵抗性状態に対して、膵β細胞がこれを十分に代償できないことがその一因と考えられています。そこで、栄養療法プロジェクトでは１．インスリン抵抗性に対する膵β細胞の代償メカニズムの解明と２．高脂肪食負荷に伴うインスリン抵抗性についての発症メカニズムについてモデル動物を用いて詳細に検討しております。今回はインスリン抵抗性に対する膵β細胞の代償メカニズムについてこれまでの研究成果を紹介します。


【インスリン抵抗性に対する膵β細胞の代償メカニズムにおけるインスリン受容体基質（IRS）-2の役割の解明】

　我々は以前よりインスリン伝達機構を担っているIRS-2に着目し研究しています。全身でIRS-2を欠損したマウスでは、肝臓で認められたインスリン抵抗性に対する膵β細胞の代償性過形成の障害により、糖尿病を発症しました（関連研究論文1）。次に膵β細胞でのみIRS-2を欠損したマウス（膵β細胞特異的IRS-２欠損マウス）を作製したところ、インスリン抵抗性がないにも関わらず、膵β細胞の量がコントロールマウスに比べて有意に減少していました（関連研究論文２）。この分子メカニズムを明らかにするために膵β細胞のアポトーシス・増殖能について検討したところ、膵β細胞特異的IRS-2欠損マウスではアポトーシスはコントロールマウスと差を認めませんでしたが、BrdU陽性細胞の割合が有意に低く、増殖障害を呈していることが分かりました。この結果から、膵β細胞のIRS-2はインスリン抵抗性に対する代償性過形成のみならず、生理的な増殖にも重要な役割を果たしていることが分かりました。


【高脂肪食誘導性インスリン抵抗性による膵β細胞の代償性過形成のメカニズムの解明】

　高脂肪食誘導性のインスリン抵抗性に対する膵β細胞量増加の分子メカニズムを解明するために、膵β細胞のグルコースセンサーであり、若年発症成人型糖尿病（MODY）の原因遺伝子であるグルコキナーゼのヘテロ欠損マウスを用いて、このマウスに高脂肪食を負荷し解析を行いました（関連研究論文3）。野生型マウスではインスリン抵抗性に対する膵β細胞の代償性過形成が起こり、耐糖能は正常に保たれていましたが、グルコキナーゼヘテロ欠損マウスでは膵β細胞の代償性過形成が認められず糖尿病を発症しました。この分子メカニズムを明らかにするために、両群膵島の遺伝子発現をDNA chipにより網羅的に解析したところ、グルコキナーゼヘテロ欠損マウスにおいてIRS-2の発現が最も低下していました。また蛋白レベルにおいても高脂肪食負荷グルコキナーゼヘテロ欠損マウスの膵島では、野生型マウスで認められるIRS-2の発現上昇が認められませんでした。そこで膵β細胞IRS-2過剰発現マウスを作製し、このマウスとグルコキナーゼヘテロ欠損マウスを交配し、IRS-2の補充により高脂肪食負荷グルコキナーゼヘテロ欠損マウスの表現型がrescueされるかどうかを検討しました。膵β細胞にIRS-2を補充したグルコキナーゼヘテロ欠損マウスでは、コントロールのグルコキナーゼヘテロ欠損マウスと比較して、膵島増大と耐糖能の改善が認められました。このことから、高脂肪食誘導性のインスリン抵抗性に対する代償性インスリン分泌亢進において膵β細胞の代償性過形成が生じていること、その代償性過形成にIRS-2が重要な役割を果たしていることが明らかとなりました。


【今後の研究について】

　現在、IRS-2の膵β細胞における生理的･病態生理的役割をさらに明らかにする目的でIRS-2を欠損した膵β細胞株の樹立を試みております。これによりモデル動物から単離した膵β細胞では長期間培養ができなかったため不可能であった、膵β細胞の増殖メカニズムにおけるIRS-2の詳細な役割や膵β細胞増殖の分子機構を解明することができると考えています。将来的には新規の糖尿病治療薬や予防薬の開発に結び付けていきたいと考えています。【臨床栄養プログラム／栄養療法プロジェクト】




関連研究論文

１） Kubota N, Tobe K, Terauchi Y, Eto K, Yamauchi T, Suzuki R, Tsubamoto Y, Komeda K, Nakano R, Miki H, Satoh S, Sekihara H, Sciacchitano S, Lesniak M, Aizawa S, Nagai R, Kimura S, Akanuma Y, Taylor SI, Kadowaki T. Disruption of insulin receptor substrate2 causes type 2 diabetes because of liver insulin resistance and lack of compensatory beta-cell hyperplasia. Diabetes . 49: 1880-1889, 2000.

２） Kubota N, Terauchi Y, Tobe K, Yano W, Suzuki R, Ueki K, Takamoto I, Satoh H, Maki T, Kubota T, Moroi M, Okada-Iwabu M, Ezaki O, Nagai R, Ueta Y, Kadowaki T, Noda T. Insulin receptor substrate 2 plays a crucial role in beta cells and the hypothalamus. J. Clin. Invest. 114: 917-927, 2004.

３） Terauchi Y, Takamoto I, Kubota N, Matsui J, Suzuki R, Komeda K, Hara A, Toyoda Y, Miwa I, Aizawa S, Tsutsumi S, Tsubamoto Y, Hashimoto S, Eto K, Nakamura A, Noda M, Tobe K, Aburatani H, Nagai R, Kadowaki T. Glucokinase and IRS-2 are required for compensatory beta cell hyperplasia in response to high-fat diet-induced insulin resistance. J. Clin. Invest. 117: 246-257, 2007.

ニュースレター「健康・栄養ニュース」第8巻2号（通巻29号）平成21年9月15日発行から転載