ドコサヘキサエン酸摂取により誘導される脂質過酸化と尿中メルカプツール酸排泄との関連

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　ドコサヘキサエン酸（DHA）に代表されるn?３系高度不飽和脂肪酸には、特有な生理効果のあることが明らかとなっていますが、とくに、心血管疾患の予防効果については良く知られています。

　近年は、動脈硬化抑制効果における抗炎症作用機序との関連がホットな話題となっています。しかし、n?３系高度不飽和脂肪酸は、化学構造上極めて酸化しやすく、多量摂取した際の生体内での過酸化が懸念されています。

　これまで我々は、「健常な生体内では、高度不飽和脂肪酸に対する巧妙な過酸化脂質の生成抑制と解毒・排泄機序が存在する」との仮説を立て、最も不飽和度の高いDHAに着目し、ラットをモデル動物として研究を開始しました。

　その結果、組織過酸化脂質は、DHAの投与量依存的に増加するもののプラトーになる、過酸化され易さの指標として導入したPeroxidizability Indexから計算されるほどには増加せず、また、多量投与でもリポフシンのような脂質過酸化終末産物の生成が見られない、かつ、組織細胞傷害も認められないこと、等を観察し、上記仮説の存在を確信し、その解明を進めるに至りました。

　まず、抗酸化機序としては、

１）組織ごとにDHAの取り込みに違いがあり、細胞膜脂質脂肪酸の不飽和度が過酸化脂質の生成に重要であること、

２）組織によりリン脂質種への取り込みが異なり、DHAはフォスファチジルエタノールアミンに取り込まれることで酸化に対する抵抗性が高まる可能性があること、

３）DHA多量摂取では、一過性に組織中性脂肪への取り込みが増し、酸化から守られること、

４）抗酸化酵素の誘導が見られないこと、

５）DHAの投与で抗酸化剤としてのアスコルビン酸とグルタチオンの生成が高まり、ビタミンEの抗酸化性を高めていること、

６）ビタミンE、アスコルビン酸、グルタチオンは過酸化脂質の生成抑制に必須ではあるものの、これらを多量に投与しても過酸化脂質の生成を完全に抑制することは出来ず、抗酸化能の限界があること、

等を明らかにし、多くの論文を発表してきました。


　しかし、こうした状況でも、有害作用の惹起には至らないことから、その蓄積抑制と解毒・排泄機序の解明を試みました。本報告はその一端を明らかにした結果を報告したものです。

　これまで、脂質過酸化反応の過程で生成する分解生成物としての有害で非常に反応性に富むアルデヒド類と高分子化合物とのシッフ塩基形成は亢進せず、終末産物リポフシンの生成が観察されないことを観察しておりましたので、終末産物生成に至る過程で、アルデヒド類の解毒・排泄機構のあることを想定しておりました。

　本研究の結果、DHAの多量摂取後に生成する有害なアルデヒド類は、肝臓ではグルタチオンと抱合体を作り、血流を介して腎臓に転送され、そこでメルカプツール酸に代謝・変換されて尿中に排泄される経路がある可能性を見いだしました（１）。

　この抱合体の排泄過程では、肝臓では膜輸送たんぱく質としてのABCトランスポーターファミリーの一つ、MRP３（ABCC３）の介在の可能性を初めて見出しています（２）。

　また、こうした有害なアルデヒド類の代謝には、アルデヒドデヒドロゲナーゼやアルドースレダクターゼも関与しているようです（１）。

　こうした点に関しては、今後さらに解明してゆきたいと考えております。

　高度不飽和脂肪酸の生体中での過酸化動態を明らかにすることは、その有効活用のために極めて重要です。本研究により、非常に巧妙な解毒・排泄機序の一端を明らかにすることが出来たと考えております。【斎藤衛郎】



出典：
?Sekine S, Kubo K, Tadokoro T, Saito M.Docosahexaenoic acid-induced lipid peroxidation and urinary excretion of mercapturic acid in rats. J Clin Biochem Nutr 2006; 39: 40?45.

?Kubo K, Sekine S, Saito M. Induction of multidrug resistance-associated protein MRP3 in liver of rats fed docosahexaenoic acid. Biosci Biotech Biochem 2006; 70: 1672?1680.

ニュースレター「健康・栄養ニュース」第5巻3号（通巻18号）平成18年12月15日発行から転載

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