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(これは、第1期中期計画の食品成分有効性評価及び健康影響評価の研究成果の一部です。)

 ミカン科の果実に多く含まれるシネフリン(Synephrine)は、痩身を目的としたダイエット食品にシトラスアウランチウム(Citrus Aurantium)とその有効成分として含まれていることが多い。

 しかし、in vivoにおいてその体脂肪減少効果を確認した報告は少ない。一方、Synephrine投与による体重減少は心臓の障害を伴う可能性も報告されている。







ダイエット食品素材シトラスアウランチウムの有効性および安全性


1.はじめに

 近年、痩身を目的としたいわゆる健康食品として、シトラスアウランチウム(Citrus Aurantium)とその有効成分と考えられているシネフリン(Synephrine)を含有する商品が流通している。 Synephrineは最初、ドイツのLegerlots[1]によって合成され、1927 年に報告された。そして、交感神経興奮剤や低血圧症の昇圧剤[2] 、また風邪の処方における抗ヒスタミン剤[3]として使用されてきた。現在では、世界数カ国において「Sympatol」などの薬名で使用されているが(日本では使用されていない)、日本では生薬や漢方薬などにその有効成分としてSynephrineを含むものがある。

 Synephrineはミカン科(Rutaceae)に多く含まれるアルカロイドとして知られ[4,5]、痩身を目的としたダイエット食品にCitrus Aurantiumとその成分として含まれていることが多い。その理由は、βアドレナリン受容体を介した Synephrineの体脂肪減少効果への期待にある。ヒトではCaffeineなど他の物質とともにSynephrineを摂取した場合に体脂肪減少効果がみられるという報告がある[6]。しかし、ヒトを対象とした研究ならびに調査はきわめて少ないうえ、ラットにおいてSynephrine投与による体重減少は心臓毒性を伴う可能性が報告されている[7]。

 2004年5月、Health Canada(カナダ厚生省)は、ある特定のSynephrine含有商品を使用しないよう消費者に対して警告を出し、その輸入を禁止した( https://www.hc-sc.gc.ca/english/protection/warnings/2004/2004 _30.htm)。その理由として、この商品がSynephrineの効果を増強する高レベルのCaffeineおよび他の興奮性・刺激性物質を含有しており、死亡を含む重度の有害作用を引き起こす可能性があるためとしている。特に、心臓病、高血圧、甲状腺疾患、糖尿病、前立腺肥大、不安症、副腎に腫瘍を持つ者での注意が喚起されている。


2.アドレナリン受容体の定義

 アドレナリン受容体には、α受容体とβ受容体があり、主にα1 、α2、β1、β2、β3受容体のサブクラスに分けられる。この分類は、いろいろなアゴニストやアンタゴニストが結合する際の相対的な順序に基づいている。アドレナリンまたはノルアドレナリンはα ならびにβ受容体と結合し、活性化させる。従って、両受容体を併せ持つ組織におけるその作用は、これら受容体との相対的な親和性に依存する。アドレナリン受容体の2グループのうち、α受容体は 、Isoprenaline(Isoproterenol)に対する感受性が低い受容体グループであり、Noradrenaline≧Adrenaline>Dopamine> Isoprenalineの順に感受性を示す。一方、β受容体は、 Isoprenaline(Isoproterenol)に対する感受性が高い受容体グループであり、Isoprenaline>Adrenaline≧Noradrenaline> Dopamineの順に感受性を示す[8]。


3.アドレナリン受容体を介した作用とSynephrine

 現在知られているアドレナリン受容体を介した主な作用を下記に示した。
 α1:グリコーゲン分解亢進、平滑筋収縮(血管、胃腸管、尿・生殖管、気管支)
 α2:脂肪分解阻害、レニン放出阻害、血小板凝集阻害、インスリン放出阻害、平滑筋収縮(血管、胃腸管)
 β1:脂肪分解促進、レニン放出増加、心筋収縮速度増加(心拍数増加)、心筋収縮力増大
 β2:糖新生増加(肝臓)、グリコーゲン分解亢進(肝臓・筋肉)、インスリン放出増加、グルカゴン放出増加、平滑筋弛緩(気管支・血管・尿生殖管・胃腸管)
 β3:脂肪分解促進、熱産生亢進

 α受容体は交感神経興奮性のアドレナリン受容体である。α1受容体はシナプス後膜(血管平滑筋など)に局在し、α2受容体はシナプス前膜(神経終末)に局在しており、α2受容体はノルアドレナリンの放出を抑制調節している。Synephrineはα受容体のアゴニストでもあり、Synephrineの異性体とα受容体の関係が報告されている。すなわち、ラット大動脈のα1およびα2受容体に対して、位置異性体(meta(m)/para(p))のうち、m-Synephrine( Phenylephrine)はp-Synephrineに比べて強いアゴニスト活性を示すこと[9]、光学異性体 (+/-)においては、(-)-Synephrineは(+)-Synephrineに比べて強いアゴニストであることが報告されている[9]。従って、ラット大動脈のα1およびα2受容体に対するアゴニスト活性は (-)-m-Synephrineがもっとも強いとされる。ヒトのα2A受容体に対しても、m-Synephrineはp-Synephrineに比べて強いアゴニスト活性を示し、また(-)-Synephrineの方が(+)-Synephrineよりも強いアゴニストであることが報告されている[10]。一方、β 受容体に関しては、β1は心筋に、β2は気管支などの平滑筋に多く 、β3は白色ならびに褐色脂肪組織に主に存在し、白色脂肪組織での脂肪分解促進と褐色脂肪組織での熱産生を調節しているとされている。このβ受容体と脂肪分解との関連については、哺乳類の白色脂肪細胞を用いた研究が多く報告されている[11,12,13,14]。β1受容体はアドレナリンとノルアドレナリンに等しい感受性を、またβ2 受容体はアドレナリンに対して高い感受性をそれぞれ示すことが知られており、長い間、カテコールアミンによる脂肪分解はβ1 およびβ2受容体を介した反応であると考えられてきた[15,16]。近年、 β3受容体遺伝子がクローニングされ、げっ歯類の脂肪細胞においてカテコールアミンの主要な受容体であると考えられるようになった[17,18,19,20,21]。β受容体全サブクラス(β1、β2、β3)のアゴニストであるIsoprenalineは、多くの哺乳類において白色脂肪分解を最大に活性化するが、ヒト白色脂肪細胞の分解活性に対する Isoprenalineの効果を1とした場合、Synephrineは0.52であり、その他の生体アミンは、ノルアドレナリン:0.98、Epinine:0.69、 Phenylethanolamine:0.12、Octopamine:0.12、β -Phenylethylamine:0.02、Tyramine:0.02と報告されている[22]。
 β受容体はアデニル酸シクラーゼと共役しており、この受容体の作用によって受容体の存在する細胞中cAMPが増加する。ついでcAMP 依存性プロテインキナーゼが活性化されてホルモン感受性リパーゼなどの特異的タンパク質のリン酸化が起こると脂肪分解などのホルモン作用が発現すると考えられている。


4.β受容体と動物種差

 β受容体サブクラスの応答性は動物によって大きく異なる。げっ歯類における脂肪分解はβ1及びβ2アゴニストによる活性化は少なく、主に白色脂肪細胞中のβ3受容体の活性化によることが知られている[15]。マーモセットなどの霊長類でも、β3アゴニスト(BRL37344)に対する応答がみられるが、ヒヒやサルのような霊長類では、β3アゴニスト( BRL37344)に対する脂肪分解反応が起こらないことが報告されている[13]。ヒトの白色脂肪細胞における脂肪分解はβ3アゴニスト(BRL37344, CL316243, SR58611)に対する応答は弱く、むしろ高レベルのβ3アゴニストはβ1およびβ2受容体の応答性を高めるとされる[23]。ラット脂肪細胞を用いた場合ではあるが、Synephrineは、βアドレナリン受容体のうちβ1及びβ2に対して親和性の高いアゴニストであり、β 3に対しては比較的親和性が弱いことが報告されている[22]。


5.シネフリンの生理作用

 ヒトにおけるSynephrineの脂肪減少効果を確認した報告は少ないにも関わらず、痩身に対するSynephrineの効果を標榜するいわゆる健康食品が多く見受けられる。ラットにCitrus Aurantiumまたは Synephrineを単独で静脈注射した場合、投与量依存的に平均動脈圧が上昇すると報告されている[24]。さらに、ラットにCitrus Aurantium抽出物を繰り返し経口投与させると心臓毒性を呈するとともに、投与量依存的に致死率が増加するという報告もある[5,7]。健常人に対するm-Synephrine(10mg)経口投与は、30-60分後にインピーダンス心泊数(Impedance Cardiography)と前腕容積(Forearm Plethysmography)を増加させるという報告や[25]、急性心筋梗塞患者におけるニトログリセリンによる血圧降下作用を m-Synephrineが弱めることも報告されている[26,27]。ヒトの健康状態によってもSynephrineの影響は異なると考えられることから、重篤な高血圧、頻脈性不整脈、緑内障、モノアミンオキシダーゼ阻害剤摂取者、鬱血除血薬製剤摂取者等においては注意を払う必要があるかも知れない。

 Synephrine投与による体脂肪減少効果を確認した報告は非常に少ないにもかかわらず、痩身におけるSynephrineの効果を標榜するいわゆる健康食品が多く流通していることから、健康食品中の Synephrine異性体量、及びその体脂肪減少効果と安全性について検討中である。

【久保和弘、斎藤衛郎】


Reference

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本プロジェクト課題の研究成果掲載論文 :
Kubo K、Kiyose C、Ogino S、Saito M
Suppressive Effect of Citrus Aurantium Against Body Fat Accumulation and Its Safety.
Clin. Biochem. Nutr.: 36: 11-17, 2005

【目的】
 Citrus Aurantium (CA)は多くの痩身を目的としたエフェドラフリ ー栄養補助食品として用いられている。その有効成分はsynephrine (Figure 1)とされ[1]、synephrine のβアドレナリン受容体を介した体脂肪減少効果が期待されている [2,3]。



ヒトではカフェインなどの他の物質とともにCAとしてsynephrine を摂取した場合に体脂肪減少効果がみられるという報告があるが[4] 、これ以外にsynephrineの体脂肪減少効果についてヒトを対象とし た研究は見あたらないうえ、ラットを用いた研究では心臓毒性を伴 う可能性が報告されている[5]。2004年5月、カナダ厚生省は、特定 のsynephrine含有製品を使用しないよう消費者に対して警告を出し 、その輸入を禁止した[https://www.hc-sc.gc.ca/english/protection/warni ngs/2004/2004_30.htm]。その理由として、この商品が synephrineの効果を増強する高レベルのCaffeineおよび他の興奮性 ・刺激性物質を含有しており、死亡に至るような重度の有害作用を 引き起こす可能性があるためとしている。
 synephrine投与による体脂肪減少効果を確認した報告は非常に少 ないにもかかわらず、痩身におけるsynephrineの効果を標榜するい わゆる健康食品が多く流通していることから、synephrineを含有す るCAの体脂肪蓄積抑制効果と安全性について検討を行った。

【方法】
 CAを0, 40, 200, 1,000および5,000 mg/kg(1群, 2群, 3群, 4群 および5群)含むようにCA抽出物エキスパウダー(Exquim, S.A. Barcelona, Spain)をAIN-93Gを基本とする飼料(脂質含量200g/kg diet:ダイズ油50g, ラード150g、トータルエネルギーの37.5%)に 混合し、8週齢のSD系雄ラット(277-304 g)に79日間自由摂取させ た。解剖前日に24時間尿を酸性下で採取した。心臓採血後、心臓、 腎臓、肝臓、肺、脾臓、精巣、腎周囲脂肪組織、副睾丸脂肪組織を 直ちに摘出し、等張生理食塩水で洗浄、重量を測定した。心臓、肝 臓、肺についてはpH7.4の10%ホルマリン緩衝液で固定し、H.E.染 色による病理組織学的検査を行った。血清および血漿は2700G  15min 4℃で遠心分離し、分析用の試料とした。CAのsynephrine含 量については、Kusuらの方法[6]に従ってHPLC(Sumichiral OA-5000 ligand-exchange column)を用いて分析を行い、6.4%含有している ことを確認した。

【結果】
 79日間の実験をとおして、摂取量は1日あたり18.3-19.2g、体重 増加量は1日あたり3.1-3.4gであり、全群間で体重増加に有意な差 は認められなかった(Table1)。



CA最大摂取群である5,000mg/kgCA群では対照群と比べて、心臓と腎 周囲脂肪組織重量が有意に低く(Table1)、血清インスリン濃度は 低い傾向にあった(Table2)。



また、CA最大摂取群の血漿のアドレナリンとドーパミン濃度は対照 群に対して有意に高く(Table3)、同様に尿中アドレナリン濃度も CA最大摂取群で有意に高かった(Table3)。心臓、肝臓、肺に関す る病理組織学的検査において異常な所見は観察されなかった。



【考察】
 CAの最大摂取(5,000mg/kg diet)においてのみ腎臓周囲脂肪組織 の有意な重量低下と共に体重増加量の減少傾向が認められたが、そ の変化はわずかであった。本研究では20%高脂肪食を79日間与えたこ とから体脂肪の蓄積は顕著であった。Zuckerのような肥満ラットの 白色および褐色脂肪組織ではβ3受容体のmRNAが減少することが報告 されている[7]。また、ラット の白色ならびに褐色脂肪組織にはβ3受容体が局在し[7,8]、白色脂肪組織 での脂肪分解促進と褐色脂肪組織での熱産生を調節しているとされ ているが、ラットにおけるsynephrineの脂肪分解効果は主にβ1およ びβ2受容体への作用によるとされ、β3受容体への依存は比較的少 ない [3]。従って、本 実験条件ではCAならびにsynephrineの脂肪蓄積抑制効果が小さかっ たと推察される。一方、CA最大摂取群(5,000mg/kg diet)では、血 漿中のアドレナリンおよびドーパミンの濃度、ならびに尿中のアド レナリン排出量が有意に高くなっていた。血清インスリンレベルが コントロールに比べてCA最大摂取群(5,000mg/kg diet)で低下傾向 を示したことは、脂肪分解においてインスリンはアドレナリンに拮 抗することと一致する。近年クローニングされたβ3受容体は、げっ 歯類の脂肪細胞においてカテコールアミンの主要な受容体であると 考えられているが[7, 8,9,10,11]、β3受容体は β1ならびにβ2受容体に比べてアドレナリンに対して感受性が低い ことも報告されている[12,13]。
 本実験における実際のCA摂取量は最大で(5群)176.1 mg/kg BW/day(終体重あたり)であり、マウスにおけるCAのLD50( 476.94mg/kg BW/day)[14]の約1/3であ った。ヒトでのCA推奨摂取量は100?1,000mg/dayであり、体重50kg では2?20mg/kg BW/dayとなる。従って、本実験でのCA最大摂取量で ある176.1mg/kg BW/dayの1/90?1/9の範囲にある。本実験条件では 、CA最大摂取量でも光学顕微鏡レベルでの心臓の組織傷害は観察さ れず、また慢性および急性心不全の指標であるBNPや一般血液生化学 的指標についてもほとんど変化がなかったことを考えると、指示量 に従い、刺激物との同時、過剰摂取を避ければ、安全性上の問題は 起きないと推察される。

【結論】
 CAには有効性としての脂肪蓄積抑制効果が無いわけではないが、 非常に小さいといえる。CA過剰摂取に伴う心臓毒性の可能性につい ては更に検討の必要があると思われるが、CAを含む一般的なサプリ メント製品に表示された指示量に従い、茶やコーヒーに含まれるカ フェインなどの刺激物との同時、過剰摂取を避ければ安全上の問題 は起きないだろう。

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作成:2008/7/31 14:33:31 自動登録   更新:2008/8/1 9:03:38 root   閲覧数:6176
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